在复杂的肿瘤微环境（TME）中，有一类细胞扮演着至关重要的角色，它们既是宿主免疫系统的一部分，又在肿瘤的发生、发展、转移及治疗抵抗中发挥着核心的促癌作用。这些细胞就是肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages，简称TAMs）。它们不仅数量庞大，而且具有高度的可塑性，能够根据TME的信号进行极化，从而对肿瘤的命运产生深远影响。本文将围绕TAMs展开详细阐述，深入探讨它们的“是什么”、“为什么”、“哪里”、“多少”、“如何”以及“怎么”影响肿瘤进程。
TAM细胞：肿瘤微环境的塑造者与推动者
TAM细胞是什么？
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是浸润在肿瘤组织内部或周围的巨噬细胞。它们是TME中最丰富的一类免疫细胞，其数量有时甚至能超过肿瘤细胞本身。
- 起源与募集：TAMs主要来源于骨髓衍生的单核细胞，这些单核细胞被肿瘤分泌的趋化因子（如CCL2、CSF-1等）募集到肿瘤部位后，在TME特有的信号（如缺氧、乳酸、肿瘤细胞因子等）诱导下分化并极化为TAMs。此外，少部分TAMs可能来源于肿瘤组织中原有的组织驻留巨噬细胞。
- 表型与可塑性：巨噬细胞具有高度的可塑性，可以在不同的微环境下分化为具有不同功能的亚群。虽然经典的M1/M2极化是简化模型，但通常认为TAMs多表现出M2样极化状态，即具有免疫抑制、促进血管生成和组织修复的特性。这种M2样TAMs是促肿瘤表型的主要贡献者，与肿瘤的恶性进展密切相关。
- 主要特征：M2样TAMs通常高表达CD163、CD206等表面标志物，并分泌一系列促肿瘤因子。
为什么TAM细胞对肿瘤至关重要？
TAMs之所以对肿瘤的发生发展至关重要，是因为它们能够通过多种机制积极促进肿瘤的生长、侵袭、转移和治疗抵抗，同时抑制宿主的抗肿瘤免疫反应。
- 免疫抑制：TAMs是TME中主要的免疫抑制细胞。它们通过多种方式抑制效应T细胞的活性并促进调节性T细胞（Tregs）的增殖。
- 分泌细胞因子：如IL-10和TGF-β，直接抑制T细胞增殖和细胞因子分泌。
- 表达免疫检查点分子：如PD-L1，通过与T细胞上的PD-1结合，诱导T细胞耗竭。
- 代谢产物：高表达精氨酸酶1（Arginase-1）和吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO），消耗TME中的精氨酸和色氨酸，从而抑制T细胞的增殖和功能。
- 促进血管生成：肿瘤的快速生长需要充足的血液供应。TAMs分泌大量促血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）等，促进新生血管的形成，为肿瘤提供氧气和营养物质。
- 促进肿瘤细胞侵袭与转移：TAMs通过多种机制帮助肿瘤细胞突破基底膜和细胞外基质（ECM），进入血液循环并定植于远端器官。
- 分泌蛋白酶：如基质金属蛋白酶（MMPs，特别是MMP-2、MMP-9）和组织蛋白酶（Cathepsins），降解ECM，为肿瘤细胞的迁移和侵袭提供通道。
- 促进上皮-间充质转化（EMT）：分泌某些细胞因子（如TGF-β），诱导肿瘤细胞发生EMT，增强其迁移和侵袭能力。
- 形成转移前生态位：TAMs可分泌因子修饰远端器官的微环境，使其更适合肿瘤细胞的定植和生长。
- 促进肿瘤细胞增殖与存活：TAMs可分泌多种生长因子，如表皮生长因子（EGF）、胰岛素样生长因子1（IGF-1），直接促进肿瘤细胞的增殖。此外，它们还能通过释放IL-6等因子，激活肿瘤细胞内的生存信号通路，使其抵抗凋亡。
- 影响治疗抵抗：TAMs在肿瘤对化疗、放疗以及免疫治疗的抵抗中扮演关键角色。它们可以通过分泌因子保护肿瘤细胞免受药物损伤，或通过免疫抑制机制抵消免疫治疗的效果。
TAM细胞在哪里富集？
TAMs并非均匀分布在整个肿瘤组织中，它们在肿瘤微环境中的分布具有一定的选择性和功能分区。
- 实体瘤：TAMs在各种实体瘤中普遍存在且高度富集，尤其是在：
- 胰腺癌：以TAMs高度浸润为特点，其数量与预后不良密切相关。
- 卵巢癌：TAMs含量高，常与肿瘤进展、腹水形成和治疗抵抗相关。
- 乳腺癌、肺癌、结直肠癌、肝癌、胶质母细胞瘤等：均有大量TAMs浸润。
- 特定区域：在肿瘤内部，TAMs倾向于聚集在：
- 肿瘤侵袭前沿（Invasive Front）：此处TAMs数量多，通过分泌MMPs等协助肿瘤细胞侵袭周围组织。
- 缺氧/坏死区域：由于缺氧诱导的因子（如HIF-1α）能够促进TAMs的募集和M2样极化，TAMs在这些区域尤其丰富。
- 血管周围区域（Perivascular Niche）：TAMs在此处促进血管生成，支持肿瘤的血液供应。
- 与血管的关系：TAMs常常与肿瘤血管伴随，通过分泌血管生成因子直接促进血管的形成和成熟。
TAM细胞的数量有多少？对预后有何影响？
TAMs的数量在不同肿瘤类型和个体之间差异很大，但通常情况下，它们是肿瘤浸润免疫细胞中数量最多的亚群。
- 数量占比：在许多实体瘤中，TAMs可以占到肿瘤总细胞质量的30%甚至高达50%以上，使其成为TME中不可忽视的重要组成部分。
- 与预后的相关性：
- 不良预后：普遍的研究表明，肿瘤组织中TAMs的高度浸润与患者的预后不良密切相关，包括：
- 更短的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。
- 更高的肿瘤复发率和转移风险。
- 对传统化疗、放疗以及新兴免疫疗法的抵抗。
- 机制：这种负面相关性主要归因于TAMs所发挥的免疫抑制、促血管生成、促侵袭转移等多种促肿瘤功能。
- 不良预后：普遍的研究表明，肿瘤组织中TAMs的高度浸润与患者的预后不良密切相关，包括：
- 潜在的生物标志物：因此，TAMs的数量、表型和空间分布被认为是评估肿瘤进展和预测患者预后的潜在生物标志物。
如何干预或靶向TAM细胞？
鉴于TAMs在肿瘤进展中的关键作用，针对它们的干预和靶向策略已成为肿瘤治疗领域的热点，主要集中在以下几个方面：
阻断TAMs的募集与归巢
- CSF-1/CSF-1R轴抑制剂：集落刺激因子1（CSF-1）及其受体CSF-1R是单核细胞分化为巨噬细胞并募集到肿瘤部位的关键通路。抑制该通路可以显著减少TAMs的数量。
- 代表药物：Pexidartinib (已获批用于腱鞘巨细胞瘤)、Cabiralizumab、Emactuzumab等，它们通过阻断CSF-1与CSF-1R的结合，或抑制CSF-1R的酪氨酸激酶活性来发挥作用。
- 应用：在多种临床前模型和临床试验中显示出潜在的抗肿瘤效果，尤其是在与化疗、放疗或免疫检查点抑制剂联合使用时。
- CCL2/CCR2轴抑制剂：趋化因子CCL2及其受体CCR2在单核细胞募集过程中发挥重要作用。阻断这一轴也能减少TAMs的浸润。
- 代表药物：PF-04136309（CCR2抑制剂），已在临床试验中评估其对胰腺癌的治疗效果。
重编程TAMs的促肿瘤表型（M2样向M1样转化）
这种策略旨在将促肿瘤的M2样TAMs重新教育为具有抗肿瘤活性的M1样巨噬细胞，或者至少减少它们的促肿瘤功能。
- TLR激动剂：Toll样受体（TLRs）的激动剂（如TLR3、TLR4、TLR9激动剂）可以诱导M1样极化，增强巨噬细胞的吞噬和抗原提呈能力。
- CD40激动剂：CD40是巨噬细胞表面表达的重要共刺激分子，激活CD40可以促进巨噬细胞向M1样极化并增强其免疫原性。
- 免疫调节剂：例如，某些药物可以逆转TME中的免疫抑制信号，间接促进TAMs向M1样转变。
- 代谢重编程：改变TAMs的代谢途径，使其从有利于M2极化的氧化磷酸化转变为有利于M1极化的糖酵解。
阻断TAMs的促肿瘤功能
- MMP抑制剂：靶向基质金属蛋白酶（MMPs），以抑制TAMs介导的ECM降解，从而阻碍肿瘤侵袭和转移。然而，MMP抑制剂在临床应用中常因副作用和特异性不足而受限。
- 血管生成抑制剂：虽然VEGF抑制剂主要靶向内皮细胞，但它们也能间接影响TAMs的血管生成功能。
TAMs与免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合治疗
TAMs是导致ICI抵抗的重要因素之一。因此，将TAM靶向策略与ICIs联合使用，旨在逆转TME中的免疫抑制，增强ICIs的疗效。
- 理论基础：阻断TAMs的招募或重编程其表型，可以减少TME中的免疫抑制，增加效应T细胞的浸润和活性，从而增强PD-1/PD-L1抑制剂等ICIs的效果。
- 临床实践：目前多项临床试验正在探索CSF-1R抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗多种肿瘤，部分研究已显示出 promising 的结果。
TAM细胞在肿瘤发生发展及治疗中的“怎么”作用？
TAM细胞通过上述复杂的机制网络，深刻影响着肿瘤的整个生命周期和对治疗的响应，其作用可以概括为以下几个方面：
对肿瘤进展的影响
- 加速肿瘤生长：通过提供生长因子和促进血管生成，直接驱动肿瘤细胞的增殖和体积扩大。
- 促进肿瘤转移：通过降解ECM、诱导EMT和形成转移前生态位，显著提高肿瘤细胞远端转移的能力。
- 诱导肿瘤复发：可能在肿瘤切除后残余病灶处，通过重塑微环境，促进肿瘤细胞的再增殖和复发。
对治疗响应的影响
- 化疗抵抗：TAMs可以分泌一些因子，激活肿瘤细胞内的生存信号通路，或通过改变TME的代谢环境，使肿瘤细胞对化疗药物产生抵抗。某些TAMs甚至能通过吞噬或降解药物，直接降低化疗药物的有效浓度。
- 放疗抵抗：TAMs在放疗诱导的免疫抑制和损伤修复中扮演角色，可能通过促进血管生成和减少氧化应激来保护肿瘤细胞，从而降低放疗效果。
- 免疫治疗抵抗：这是TAMs目前被广泛研究的领域。TAMs是TME中主要的免疫抑制细胞，它们分泌IL-10、TGF-β，表达PD-L1、Arginase-1、IDO等，共同创建一个免疫抑制环境，直接抑制抗肿瘤T细胞的活性和增殖，导致免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）的疗效不佳或原发性抵抗。
临床意义与未来展望
- 预后预测：TAMs的数量和极化状态有望成为重要的肿瘤预后生物标志物。
- 治疗靶点：TAMs的促肿瘤功能使其成为极具吸引力的抗肿瘤治疗靶点，尤其是通过阻断其募集、重编程其功能或与现有疗法联合使用。
- 个性化医疗：根据患者肿瘤中TAMs的浸润情况和极化表型，可以为患者选择更合适的治疗方案，实现精准医疗。
总结而言，TAM细胞是肿瘤微环境中的“双面间谍”，它们起源于宿主免疫系统，却在肿瘤的“诱导”下转变为肿瘤的“帮凶”，从多个维度促进肿瘤的恶性行为，并常常是导致治疗失败的关键因素。深入理解TAM细胞的生物学特性及其与肿瘤的相互作用，对于开发更有效、更具针对性的抗肿瘤策略具有举足轻重的作用。
