【代谢相关脂肪性肝病】是什么？为什么会得？如何诊断与治疗？
代谢相关脂肪性肝病（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD），是全球范围内最常见的慢性肝病之一，其患病率正随着肥胖和2型糖尿病的流行而持续攀升。理解这种疾病的本质、发生机制、诊断方法及治疗策略，对于个体健康管理乃至公共卫生都至关重要。
是什么？——疾病的定义、分期与核心特征
定义与命名更新
MASLD是肝脏脂肪过度堆积（脂肪变性）的一种疾病，其发生与代谢功能障碍紧密相关。值得注意的是，2023年，全球肝病专家共识将其命名从过去的“非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）”或“代谢性脂肪性肝病（MAFLD）”正式更名为MASLD。这一更名旨在更准确地反映疾病的病因，并更好地将肝脏脂肪变性与代谢风险因素联系起来，强调其并非简单的“脂肪肝”，而是代谢失调在肝脏的表现。
诊断MASLD，通常需要满足以下核心标准：
- 存在肝脏脂肪变性（通过影像学或组织学确认）。
- 同时排除其他导致肝脏脂肪堆积的原因，如大量饮酒（男性每周饮酒量超过140克，女性超过70克）、药物诱导性脂肪肝（如胺碘酮、甲氨蝶呤等）、病毒性肝炎、自身免疫性肝病等。
- 至少存在一个代谢危险因素，这包括：
- 超重或肥胖（亚洲人群BMI ≥ 23 kg/m²，或西方人群BMI ≥ 25 kg/m²）。
- 2型糖尿病或胰岛素抵抗。
- 血脂异常（如甘油三酯升高，高密度脂蛋白胆固醇降低）。
- 高血压。
- C反应蛋白（CRP）升高。
- 腰围增加（中心性肥胖）。
如果患者有肝脏脂肪变性，但没有上述代谢危险因素，且排除了其他肝病，则被诊断为“隐源性脂肪性肝病（Cryptogenic Steatotic Liver Disease）”。
疾病的阶段性发展
MASLD的病程通常是一个连续的进展过程，从相对良性的脂肪堆积开始，但有潜力进展为更严重的肝损伤：
- 单纯性脂肪变性（Simple Steatosis）：这是MASLD的最早期阶段，肝脏中仅有脂肪堆积，通常没有明显的炎症或肝细胞损伤。大多数患者可能在此阶段保持稳定，但仍有部分会进展。
- 代谢相关脂肪性肝炎（Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH）：此前称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。这是MASLD中最需要警惕的阶段，肝脏不仅有脂肪堆积，还伴有炎症和肝细胞损伤（如气球样变）。MASH是MASLD进展为严重肝病的关键环节。
- 肝纤维化（Liver Fibrosis）：反复的炎症和肝细胞损伤会导致肝脏内胶原纤维沉积，形成肝纤维化。纤维化按照严重程度分为F0（无纤维化）到F4（肝硬化）。
- 肝硬化（Cirrhosis）：当肝脏广泛纤维化，导致肝脏结构完全被破坏，形成再生结节时，就发展为肝硬化。肝硬化是不可逆的肝损伤，会导致肝功能不全，如黄疸、腹水、出血、肝性脑病等。
- 肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）：肝硬化患者患肝癌的风险显著增加，即使在尚未进展到肝硬化的MASH患者中，也有发生肝癌的风险。
诊断的核心要素
诊断MASLD并非仅仅发现“脂肪肝”那么简单。它需要综合评估患者的代谢状态、肝脏影像学表现，并排除其他病因。核心要素包括：
- 临床代谢特征识别：是否存在肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常等。
- 肝脏影像学证据：超声、CT或MRI等显示肝脏脂肪含量增加。
- 排除其他肝病：通过详细病史询问、血液检查（如病毒性肝炎标志物、自身抗体、铜、铁代谢指标等）和饮酒史评估。
为什么？——MASLD的发生机制与风险因素
核心病理生理机制
MASLD的发生是一个多因素、多环节参与的复杂过程，其核心是胰岛素抵抗。当身体对胰岛素的反应性下降时，血糖和胰岛素水平升高，进而引发一系列病理生理变化：
- 脂肪肝的形成（第一打击）：
- 脂肪酸合成增加：高胰岛素血症刺激肝脏从头合成脂肪酸。
- 脂肪动员增加：胰岛素抵抗导致脂肪组织脂解增加，大量游离脂肪酸涌入肝脏。
- 脂肪酸氧化受损：肝脏清除脂肪的能力下降。
- 脂蛋白分泌减少：肝脏将甘油三酯以极低密度脂蛋白（VLDL）形式转运出肝脏的能力受损。
这些因素共同导致肝细胞内甘油三酯异常堆积。
- 炎症与肝细胞损伤（第二打击）：
- 脂毒性（Lipotoxicity）：过多的游离脂肪酸和脂肪代谢中间产物对肝细胞产生毒性，导致细胞损伤和死亡。
- 氧化应激（Oxidative Stress）：脂肪代谢紊乱产生大量活性氧自由基，损伤肝细胞线粒体，加剧炎症反应。
- 炎症反应（Inflammation）：受损的肝细胞和脂肪组织释放出炎症细胞因子（如TNF-α、IL-6），激活肝脏内的库普弗细胞（Kupffer cells，肝脏巨噬细胞），进一步放大炎症级联反应，导致MASH的发生。
- 肠道菌群失调（Gut Dysbiosis）：肠道菌群组成和功能紊乱，导致肠道通透性增加，细菌产物（如内毒素LPS）进入门静脉，刺激肝脏炎症反应。
这些机制相互作用，共同推动疾病从单纯性脂肪肝向MASH、纤维化乃至肝硬化进展。
主要风险因素
MASLD的风险因素与代谢综合征高度重叠：
- 肥胖与超重：尤其是中心性肥胖，与内脏脂肪堆积和胰岛素抵抗密切相关。BMI每增加1个单位，患MASLD的风险显著升高。
- 2型糖尿病：约70%的2型糖尿病患者伴有MASLD，且这些患者更容易进展为MASH和肝硬化。胰岛素抵抗是两者的共同病理基础。
- 血脂异常：高甘油三酯、低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）是常见伴随症状。
- 高血压：与胰岛素抵抗和炎症反应相关。
- 代谢综合征：同时具备上述多种风险因素的集合。
- 多囊卵巢综合征（PCOS）：与胰岛素抵抗密切相关，患MASLD的风险增加。
- 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）：导致间歇性缺氧，加重肝脏氧化应激和炎症。
- 遗传因素：存在一些易感基因，如PNPLA3（Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3）、TM6SF2（Transmembrane 6 superfamily member 2）等，会增加患病和疾病进展的风险。
- 快速体重减轻或营养不良：一些特殊情况，如快速节食、胃肠道手术后的营养不良等，也可能导致肝脏脂肪堆积或损伤。
全球患病率与趋势
MASLD是全球性的健康问题。据估计，全球成人MASLD的患病率高达25%至30%，在肥胖人群中甚至超过70%，2型糖尿病患者中则高达90%。随着全球肥胖和糖尿病的流行，MASLD的发病率和疾病负担还在持续上升，成为西方国家肝移植的首要原因，并可能在未来成为我国肝移植的主要原因。
哪里？——MASLD的全身性影响与就医指引
肝脏之外的全身性影响
MASLD不仅仅是一种肝脏疾病，它更是全身性代谢紊乱在肝脏的体现。因此，它与其他器官系统疾病密切相关，甚至可能增加这些疾病的风险和严重性：
- 心血管疾病（CVD）：MASLD患者发生心血管事件（如心肌梗死、中风）和死亡的风险显著增加，这已成为MASLD患者最主要的死亡原因，甚至高于肝病本身的死亡风险。原因在于两者共享相同的代谢风险因素（高血压、高血脂、糖尿病等），且MASLD本身可能通过系统性炎症、氧化应激等加剧动脉粥样硬化进程。
- 2型糖尿病：MASLD与2型糖尿病互为因果，互相加重。肝脏脂肪堆积会加剧胰岛素抵抗，影响血糖控制。
- 慢性肾脏病（CKD）：MASLD与CKD的发生和进展密切相关。
- 睡眠呼吸暂停综合征：两者常伴随发生，相互影响。
- 甲状腺功能减退症：甲减患者发生MASLD的风险更高。
- 多囊卵巢综合征：女性患者常见，与胰岛素抵抗有关。
- 结直肠癌及其他恶性肿瘤：MASLD，尤其是MASH，被认为是某些癌症（如结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等）的独立风险因素。
- 骨质疏松症：MASLD患者的骨密度可能降低。
因此，MASLD患者的管理需要关注其全身性的健康风险。
何时就医与专业科室
如果您符合以下情况，建议及时就医进行评估：
- 体检发现脂肪肝，且伴有超重/肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常等代谢问题。
- 肝功能检查（如ALT、AST）持续异常升高，即便没有明显症状。
- 有不明原因的疲劳、右上腹不适等，且有代谢疾病史。
- 已被诊断为MASLD，但肝功能持续恶化，或伴有腹水、黄疸等肝硬化症状。
就医时，可以挂以下科室：
- 消化内科/肝病科：这是诊断和管理MASLD的主要科室，尤其是在疾病进展到MASH或肝纤维化阶段时。
- 内分泌科：由于MASLD与糖尿病、胰岛素抵抗等代谢疾病密切相关，内分泌科医生在管理代谢风险因素方面发挥重要作用。
- 营养科：专业的营养师可以提供个性化的饮食指导，帮助患者进行生活方式干预。
- 心血管内科：如果患者同时存在高血压、高血脂或已知的心血管疾病，则需要心血管内科医生协同管理，以降低心血管事件风险。
- 代谢与减重门诊：一些医院设有专门的代谢与减重门诊，提供多学科联合诊疗。
早期发现和干预，对于阻止MASLD的进展至关重要。
如何？——MASLD的诊断方法
临床评估与血液检查
诊断MASLD通常从详细的病史询问和体格检查开始，结合一系列血液检查：
- 肝功能检查（LFTs）：谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）升高是常见的异常指标，但值得注意的是，约30%的MASLD患者肝功能可以完全正常，因此不能仅凭肝功能正常就排除MASLD。谷氨酰转肽酶（GGT）和碱性磷酸酶（ALP）也可能升高。
- 血脂谱：甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）测定，以评估血脂异常情况。
- 血糖相关指标：空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素、C肽、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）等，以评估是否存在糖尿病或胰岛素抵抗。
- 排除性检查：检测乙肝、丙肝病毒标志物、自身抗体（ANA、SMA、LKM-1）、铁蛋白（排除血色病）、铜蓝蛋白和24小时尿铜（排除肝豆状核变性）等，以排除其他已知原因的肝病。
- 炎症标志物：如C反应蛋白（CRP）等。
- 纤维化血清标志物：一些血液检测组合（如FIB-4、NAFLD Fibrosis Score, NFS）可以根据患者的年龄、BMI、肝酶、血小板等参数，计算出肝纤维化的风险分数，用于初步筛查高风险患者。
影像学检查的作用
影像学检查是诊断肝脏脂肪变性的主要手段，且有助于评估肝脏形态和大小：
- 肝脏超声（Ultrasound）：这是最常用、最经济的检查方法。超声可以清晰显示肝脏回声增强，呈“亮肝”表现，对中重度脂肪肝的诊断敏感性高。但对于轻度脂肪肝，其敏感性相对较低，且无法准确量化脂肪含量或评估炎症与纤维化。
- 计算机断层扫描（CT）：CT扫描也能发现肝脏脂肪变性，表现为肝脏密度低于脾脏或血管密度。与超声类似，其主要用于定性诊断，不适合量化脂肪含量，且存在辐射暴露。
- 磁共振成像（MRI）及脂肪分数（MRI-PDFF）：MRI特别是质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）是目前评估肝脏脂肪含量最准确、最灵敏的非侵入性方法，能够对肝脏脂肪进行量化（百分比）。它被认为是诊断和监测MASLD的金标准之一，但成本较高，可及性有限。
- 瞬时弹性成像（Transient Elastography, FibroScan）：这是一种无创性检查，通过测量肝脏硬度来评估肝纤维化的程度（肝脏越硬，纤维化越严重）。同时，FibroScan还可以测量肝脏脂肪衰减参数（Controlled Attenuation Parameter, CAP），对肝脏脂肪含量进行半定量评估，是目前临床上广泛应用的一种无创性评估工具。
肝脏活检：金标准与局限性
肝脏活检（Liver Biopsy）目前仍然是诊断MASH（肝炎）并评估肝脏炎症和纤维化程度的金标准。通过肝穿刺取一小块肝组织进行病理学检查，可以：
- 明确诊断是否存在肝脏炎症和气球样变，从而区分单纯性脂肪肝和MASH。
- 精确评估肝纤维化的分期（F0-F4）。
- 发现其他可能并存的肝脏疾病。
然而，肝活检是一种有创性检查，存在出血、感染、疼痛等风险，且可能存在取样误差。因此，临床上通常将其保留给诊断不明确、或需要精确评估纤维化程度以决定治疗方案的患者。
无创性纤维化评估
鉴于肝活检的局限性，越来越多的无创性方法被用于评估肝纤维化，以避免不必要的活检：
- 血清学预测模型：如FIB-4、NAFLD Fibrosis Score (NFS) 等，可根据常规血液指标计算出肝纤维化概率，有助于识别低风险和高风险患者。
- 瞬时弹性成像（FibroScan）：如上所述，不仅可以评估脂肪，更主要用于评估肝脏硬度（纤维化程度）。
- 磁共振弹性成像（MRE）：被认为是评估肝脏纤维化最准确的无创方法，准确性接近肝活检，但成本高，设备普及率低。
这些无创性方法有助于筛选出需要进一步干预或随访的患者，减少患者负担。
怎么办？——MASLD的治疗与管理
基石：生活方式干预
无论MASLD处于哪个阶段，生活方式干预都是最核心、最重要的治疗基石。其主要目标是减重，改善胰岛素抵抗，并减少肝脏脂肪和炎症：
- 饮食管理：
- 控制总能量摄入：实现适度的热量赤字以达到体重减轻。
- 限制精制碳水化合物和添加糖：减少果糖（存在于含糖饮料、加工食品中）和高果糖玉米糖浆的摄入，因为它们是肝脏脂肪合成的主要驱动力。
- 限制饱和脂肪和反式脂肪：减少红肉、加工肉制品、油炸食品和烘焙食品的摄入。
- 增加膳食纤维摄入：多吃蔬菜、水果、全谷物和豆类。
- 选择健康脂肪：适量摄入富含单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸的食物，如橄榄油、牛油果、坚果、深海鱼（富含Omega-3脂肪酸）。
- 地中海饮食模式：因其强调植物性食物、健康脂肪、适量蛋白质，被认为是管理MASLD的理想饮食模式。
- 体育锻炼：
- 有氧运动：每周至少150分钟中等强度有氧运动（如快走、慢跑、游泳、骑自行车），或75分钟高强度有氧运动。
- 抗阻训练：每周进行2-3次抗阻训练（如举重、俯卧撑），有助于增加肌肉量，改善胰岛素敏感性。
- 日常活动增加：减少久坐时间，增加日常活动量（如步行、爬楼梯）。
- 体重管理：
- 目标减重5-7%：即使是5-7%的体重减轻，也能显著改善肝脏脂肪变性。
- 目标减重7-10%：可望改善肝脏炎症，甚至逆转MASH。
- 目标减重≥10%：有望显著改善肝纤维化。
- 减重速度：建议循序渐进地减重，每月减重2-4公斤为宜，避免快速减重（>1.5公斤/周），以免反而加重肝脏损伤。
- 戒酒：虽然MASLD的诊断已排除了大量饮酒，但即使少量饮酒也可能对肝脏产生不利影响，建议MASLD患者尽量戒酒或严格限制饮酒。
重要提示： 生活方式干预需要长期坚持，并在专业医生和营养师的指导下进行，以确保安全有效。
药物治疗进展
目前尚无经FDA批准的专门治疗MASLD/MASH的药物，但多款药物正在临床研究中，且一些针对代谢紊乱的药物对MASLD有益：
- 针对代谢紊乱的药物：
- GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽、司美格鲁肽）：这类药物主要用于治疗2型糖尿病和肥胖，通过促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌、延缓胃排空和抑制食欲来降低血糖和体重。多项研究显示，它们能显著改善肝脏脂肪变性、炎症和纤维化，是目前前景最广阔的药物之一。
- SGLT2抑制剂（如恩格列净、达格列净）：主要用于治疗2型糖尿病，通过促进肾脏葡萄糖排泄来降低血糖。这些药物已被证明能改善肝脏脂肪和肝酶，对心肾保护作用显著。
- 噻唑烷二酮类（TZDs，如吡格列酮）：这类胰岛素增敏剂能改善胰岛素抵抗，减少肝脏脂肪和炎症，在部分无糖尿病的MASH患者中也有效果，但有增加体重和水肿等副作用。
- 他汀类药物：用于治疗高血脂，虽然不是直接针对MASLD，但能改善血脂谱，降低心血管风险，对MASLD患者的整体健康有益。
- 直接作用于肝脏的药物（仍在研究中或有限应用）：
- 维生素E：对非糖尿病MASH患者有改善肝脏组织学的作用，但长期大剂量使用可能增加心血管风险或前列腺癌风险，不推荐用于糖尿病患者或非MASH的MASLD患者。
- 奥贝胆酸（Obeticholic Acid, OCA）：一种法尼醇X受体（FXR）激动剂，在临床试验中显示能改善MASH和肝纤维化，但存在瘙痒、LDL-C升高等副作用，目前在部分国家获批用于原发性胆汁性胆管炎。
- 雷斯美替罗（Resmetirom）：一种口服甲状腺激素受体β激动剂，选择性作用于肝脏，能促进脂肪酸氧化，降低肝脏脂肪。这是首个在美国被批准用于治疗MASH伴中度至重度肝纤维化（F2-F3）的药物。
- 其他在研药物：还有多种新药，包括FXR激动剂、THRβ激动剂、PPAR激动剂、CCR2/5抑制剂、ASK1抑制剂等，正在进行大规模临床试验，未来有望为MASLD/MASH患者带来更多治疗选择。
药物治疗应在医生指导下进行，需权衡药物的疗效、副作用和患者个体情况。
特殊情况与未来展望
对于进展到肝硬化失代偿期或出现肝细胞癌的MASLD患者，肝脏移植是最终的治疗手段。MASLD导致的肝硬化是肝移植的常见适应症。
未来的MASLD管理将更注重个体化和精准医疗。随着对MASLD发病机制的深入理解，针对不同基因型、不同代谢表型的患者，可能会有更具靶向性的药物问世。同时，人工智能和大数据在疾病风险预测、诊断和疗效评估方面的应用也将日益普及。多学科协作（肝病科、内分泌科、心内科、营养科等）将成为MASLD管理的主流模式，以应对其全身性特点。
通过早期筛查、积极生活方式干预和恰当的药物治疗，MASLD的进展是可以延缓甚至逆转的，从而显著改善患者的长期预后。
